Γυναίκα

Πηγή Πληροφορίας:

Θεόδωρος Αγοραστός 

Κωνσταντίνος Χατζηγεωργίου

Α’ Μαιευτική-Γυναικολογική Κλινική Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης

Ο καρκίνος των γεννητικών οργάνων της γυναίκας αποτελεί το 12-15% όλων των καρκίνων που εμφανίζονται στις γυναίκες. Ποσοστό 21% των καρκίνων αυτών προσβάλλει γυναίκες που είτε δεν έχουν τεκνοποιήσει είτε δεν έχουν ολοκληρώσει ακόμη την οικογένειά τους.Στην πλειοψηφία τους τα γυναικολογικά κακοήθη νεοπλάσματα αντιμετωπίζονται με επιθετικές τακτικές προσέγγισης με ριζικές εγχειρήσεις, ακτινοθεραπεία, χημειοθεραπεία ή συνδυασμό των μεθόδων αυτών. 

Άμεση συνέπεια μιας τέτοιας προσέγγισης όμως είναι η οριστική απώλεια της γονιμοποιητικής ικανότητας της γυναίκας. Τα τελευταία χρόνια όμως, νεώτερες μορφές θεραπείας καθώς και οι σύγχρονες τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής έχουν οδηγήσει στο διαχωρισμό ορισμένων ομάδων γυναικών χαμηλού κινδύνου, στις οποίες είναι εφικτή μια πιο συντηρητική προσέγγιση με σκοπό τη διατήρηση της γονιμότητας. Χαρακτηριστικές τέτοιες ομάδες χαμηλού κινδύνου είναι γυναίκες με:

-          μικροδιηθητικό καρκίνωμα τραχήλου (στάδιο Ia)

-          σταδίου Ιa καλώς διαφοροποιημένο καρκίνωμα ενδομητρίου

-          σταδίου Ι borderline και επιθηλιακό καρκίνωμα ωοθήκης

-          κακοήθεις όγκους εμβρυϊκών κυττάρων σε έφηβες και νέες

Καρκίνος τραχήλου μήτρας

Σε αρχόμενο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και ειδικότερα σε καρκίνο in situ και διηθητικό καρκίνο σταδίου Ia, μπορεί να εφαρμοστεί η κωνοειδής εκτομή τμήματος του τραχήλου είτε με νυστέρι (κλασικό ή laser) είτε με αγκύλη διαθερμίας (LLETZ). Αυτή μπορεί να είναι και η οριστική θεραπεία της νόσου όταν τα όρια εκτομής είναι ελεύθερα. Εξυπακούεται πως θα πρέπει να είμαστε σίγουροι από τον προεγχειρητικό έλεγχο πως δεν υπάρχει λεμφαγγειακή διήθηση ^1-3. Σε πληθώρα εργασιών έχει τεκμηριωθεί πλέον πως η κωνοειδής εκτομή του τραχήλου της μήτρας με μαχαίρι ή ηλεκτρικό ρεύμα δεν επηρεάζει τη μελλοντική γονιμοποιητική ικανότητα. Σε ότι αφορά δε στον κίνδυνο προώρου τοκετού ή αποβολών, μετά από κωνοειδή εκτομή με μαχαίρι η συχνότητα είναι ελαφρώς αυξημένη (OR 1.6) αλλά όχι μετά από LLETZ (p=0.67) ^4-8.

Σε πιο προχωρημένα στάδια νόσου Ia₂ – Ib₁ η συντηρητική προσέγγιση περιλαμβάνει την ευρεία (βαθιά) κωνοειδή εκτομή σε συνδυασμό με πυελική λεμφαδενεκτομία, τη ριζική τραχηλεκτομία σε συνδυασμό με πυελική λεμφαδενεκτομία, και τέλος, τη χειρουργική μετάθεση των ωοθηκών σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία.

Η ριζική τραχηλεκτομία σε συνδυασμό με πυελικό λεμφαδενικό καθαρισμό μπορεί να πραγματοποιηθεί με κολπική, κοιλιακή ή και λαπαροσκοπική προσπέλαση. Η φιλοσοφία της μεθόδου βασίζεται στο γεγονός πως σε πρώιμη νόσο, η απουσία μεταστάσεων στους πυελικούς λεμφαδένες περιορίζει την πιθανότητα προσβολής του παραμητρίου σε ποσοστό περίπου 5%. Συνεπώς οι προϋποθέσεις για την εφαρμογή της μεθόδου επί Cx Ca Ia1, Ia2, Ib1

είναι οι παρακάτω:

-          Επιθυμία διατήρησης γονιμότητας

-          CxCa στάδιο Ιa1 με αγγειακή διήθηση (VSI)

-          CxCa στάδια Ιa2 & Ιβ1 (πλακώδες ή αδενικό)

-          Βλάβη ≤ 2cm

-          Περιορισμένη επέκταση στον ενδοτράχηλο (MRI)

-          Απουσία ενδείξεων πυελικής λεμφαδενικής διασποράς (ταχεία βιοψία λεμφαδένων)

-          Απουσία νόσου στο ενδοτραχηλικό όριο του παρασκευάσματος (ταχεία βιοψία)

Σε μια πολύ ενδιαφέρουσα μελέτη που ανακοινώθηκε το 2000 ⁹, τα ποσοστά υποτροπής της νόσου μετά από τέτοια αντιμετώπιση ήταν πολύ χαμηλά όπως φαίνεται στον ακόλουθο Πίνακα:

^* Δε συμπεριλαμβάνονται 2 ασθενείς με μικρά νευροενδοκρινικά νεοπλάσματα που ανακαλύφθηκαν στην τελική παθολογοανατομική εξέταση.

Τα μαιευτικά αποτελέσματα της συγκεκριμένης μελέτης ήταν επίσης πολύ σημαντικά:

Σε ότι αφορά στη ριζική κοιλιακή τραχηλεκτομία σε συνδυασμό με πυελικό λεμφαδενικό καθαρισμό, τα αποτελέσματα επί 210 συνολικά περιπτώσεων της διεθνούς βιβλιογραφίας ήταν ο τοκετός 35 ζώντων νεογνών, ενώ παρατηρήθηκε μια αυξημένη συχνότητα προώρων τοκετών ¹⁰.

Τέλος, πρέπει να αναφερθεί πως βρίσκονται σε εξέλιξη μελέτες για την αποτελεσματικότητα άλλων δυνατοτήτων συντηρητικής παρέμβασης στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας όπως η συστηματική χημειοθεραπεία, η φωτοδυναμική θεραπεία και η ενδοκοιλοτική ραδιοθεραπεία ^11-13.

Καρκίνος ενδομητρίου

Συντηρητική αγωγή προς διατήρηση της γονιμότητας μπορεί να εφαρμοστεί στην άτυπη υπερπλασία του ενδομητρίου καθώς και στο διηθητικό καρκίνο σταδίου Ia, Grade 1 & 2. Κυρίαρχη θέση στη συντηρητική θεραπεία κατέχει η οξική μεδροξυπρογεστερόνη, σε δοσολογία 600 mg/ημέρα, ενώ η διάρκεια της αγωγής είναι 22-29 εβδομάδες. Ενθαρρυντικά όμως είναι και τα αποτελέσματα από τη χρήση ουσιών που ουσιαστικά ανταγωνίζονται τη δράση των οιστρογόνων στο ενδομήτριο όπως η ταμοξιφαίνη, αλλά και ουσιών που καταστέλλουν την παραγωγή των οιστρογόνων, με κυριότερο εκπρόσωπο τους GnRH-αγωνιστές ¹⁴. Τα αποτελέσματα από τη συντηρητική αντιμετώπιση καρκίνου ενδομητρίου σταδίου Ia G1 φαίνονται συγκεντρωτικά στον ακόλουθο Πίνακα:

Ειδικότερα για το χοριοκαρκίνωμα, σε μια μεγάλη σειρά ασθενών που δημοσιεύθηκε πολύ πρόσφατα¹⁵, τα αποτελέσματα ήταν αρκετά ικανοποιητικά:

Καρκίνος ωοθηκών

Στον καρκίνο των ωοθηκών, ετερόπλευρη σαλπιγγοωοθηκεκτομία ως συντηρητική χειρουργική θεραπεία επί επιθυμίας διατήρησης της γονιμότητας, μπορεί  να εφαρμοστεί σε borderline επιθηλιακό καρκίνο, σε διηθητικό επιθηλιακό καρκίνο σταδίου 1a, σε όγκους στρώματος και σε όγκους της γεννητικής ταινίας. Στις ίδιες περιπτώσεις και επί προσβολής και των δύο ωοθηκών, μπορεί να εφαρμοστεί αμφοτερόπλευρη σαλπιγγοωοθηκεκτομία με διατήρηση της μήτρας, με ενδεχόμενο την εξωσωματική γονιμοποίηση με δωρεά ωαρίων και ορμονική υποστήριξη. Στις παραπάνω περιπτώσεις, συμπληρωματική χημειοθεραπεία θα πρέπει να γίνει σε όγκους του στρώματος και σε διηθητικό επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών.

Στο Στάδιο I, η ομάδα χαμηλού κινδύνου για την εφαρμογή συντηρητικής χειρουργικής θεραπείας αποτελείται από διπλοειδικούς όγκους οριακής κακοήθειας, από βλεννώδεις και ενδομητριοειδείς όγκους Grade 1, από διπλοειδικούς ορώδεις, μικτούς ή αδιαφοροποίητους όγκους, από όγκους που ανήκουν στο Στάδιο FIGO Ia και τέλος, όταν οι παραπάνω όγκοι συνοδεύονται από φυσιολογικές τιμές CA 125 μετεγχειρητικά.

Αντίθετα, η ομάδα υψηλού κινδύνου αποτελείται από ανευπλοειδικούς όγκους οριακής κακοήθειας, από ανευπλοειδικούς ορώδεις, μικτούς ή αδιαφοροποίητους όγκου Grade 1, από όλους τους όγκους Grade 2 ή 3, από διαυγοκυτταρικά αδενοκαρκινώματα, από όγκους Σταδίου Ib και Ic, και τέλος, όταν οι τιμές του CA  125 μετεγχειρητικά παραμένουν σε σταθερά αυξημένα επίπεδα.

Οι Gotlieb και συν. ¹⁶, αντιμετώπισαν 82 γυναίκες με borderline καρκίνο και η παρακολούθηση ήταν 357 γυναίκες/έτη. Συντηρητική χειρουργική θεραπεία πραγματοποιήθηκε σε 39 γυναίκες. Από αυτές υποτροπίασαν μόνο οι τρεις, ενώ οι 15 κυοφόρησαν (22 κυήσεις). Από τη μελέτη των περιστατικών τους οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα πως δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση της κύησης στη νόσο και αντιστρόφως.

Οι Camatte και συν. ¹⁷, αντιμετωπίζοντας με συντηρητική χειρουργική θεραπεία με λαπαροτομία 17 γυναίκες με borderline καρκίνο ωοθηκών (6 ασθενείς σταδίου II και 11 ασθενείς σταδίου III). Επέτυχαν κύηση σε 8 από αυτές και το συμπέρασμα των ερευνητών ήταν πως τόσο η επιβίωση όσο και η γονιμότητα παρέμειναν αμετάβλητες με τη συντηρητική χειρουργική θεραπεία.

Στα ίδια ακριβώς συμπεράσματα κατέληξε και η μελέτη των Seracchioli και συν. ¹⁸, στην οποία 19 γυναίκες με borderline νόσο αντιμετωπίστηκαν με συντηρητική εγχείρηση με λαπαροσκόπηση. Δέκα από αυτές εξέφρασαν την επιθυμία για τεκνοποίηση και από αυτήν την ομάδα γυναικών τελικώς γεννήθηκαν έξι ζώντα νεογνά. Και με τη λαπαροσκοπική προσέγγιση, το συμπέρασμα ήταν πως τόσο η επιβίωση, όσο και η γονιμότητα αλλά και η πιθανότητα υποτροπής δεν επηρεάζονται αν προτιμηθεί συντηρητική χειρουργική θεραπεία.

Τέλος, σημαντικά συμπεράσματα εξάγονται από τη μελέτη των Morice και συν¹⁹, στην οποία επιθηλιακοί borderline καρκίνοι αντιμετωπίστηκαν με εξαρτηματεκτομία ή απλή κυστεκτομία, ενώ υποτροπές της νόσου εμφανίστηκαν μετά ολική υστερεκτομή και αμφοτερόπλευρη εξαρτηματεκτομή σε ποσοστό 5,7%, μετά εξαρτηματεκτομία σε ποσοστό 15,1%, και μετά απλή κυστεκτομία σε ποσοστό 36,3%. Στα περιστατικά αυτά οι υποτροπές δεν ήταν διηθητικού τύπου, ενώ κυοφόρησαν 14 γυναίκες, με 17 συνολικά κυήσεις. Η συντηρητική χειρουργική θεραπεία επηρέαζε μεν την πιθανότητα υποτροπής, αλλά όχι τη συνολική επιβίωση, ενώ διατηρούνταν η ικανότητα για τεκνοποίηση.

θα πρέπει να σημειωθεί επίσης και η δυνατότητα που παρέχεται σε γυναίκες μετά από αμφοτερόπλευρη εξαρτηματεκτομία να κυοφορήσουν με εμβρυομεταφορά  είτε με κρυοσυντηρημένα ωάρια είτε με ωάρια δότριας, και ορμονική υποστήριξη της κύησης ²⁰.

Σε ότι αφορά στους διηθητικούς επιθηλιακούς καρκίνους της ωοθήκης, σταδίου I, τα αποτελέσματα από τη συντηρητική χειρουργική θεραπεία φαίνονται στον παρακάτω Πίνακα:

Σε δύο μεγάλες μελέτες παρουσιάστηκαν σχετικά πρόσφατα τα αποτελέσματα από την αντιμετώπιση κακοήθων όγκων στρώματος και εμβρυϊκών κυττάρων  με συντηρητική χειρουργική και μετεγχειρητική συστηματική χημειοθεραπεία (Χ/Θ). Στην πρώτη από αυτές, αντιμετωπίστηκαν 45 γυναίκες, εκ των οποίων υποβλήθηκαν σε Χ/Θ οι 29. Το διάμεσο διάστημα follow up ήταν 58,7 μήνες και η διάμεση επιβίωση ήταν για το στάδιο Ι 97% και για το στάδιο ΙΙ+ 87%. Υποτροπή εμφανίστηκε σε 4 γυναίκες εκ των οποίων κατέληξαν οι δύο, ενώ γεννήθηκαν 7 νεογνά χωρίς συγγενείς ανωμαλίες από την ομάδα των γυναικών που έλαβε Χ/Θ ²¹.

Στη δεύτερη σχετική μελέτη, σε σύνολο 169 γυναικών με κακοήθεις όγκους στρώματος και εμβρυϊκών κυττάρων, 138 (81%) υπεβλήθη σε συντηρητική χειρουργική θεραπεία, ενώ 81 γυναίκες έλαβαν μετεγχειρητική Χ/Θ. Το follow up ήταν 67 μήνες. Η συνολική επιβίωση ήταν  89-100%, ενώ για τις γυναίκες με συντηρητική χειρουργική θεραπεία η επιβίωση ήταν 90-100%, ανάλογα με το στάδιο. Κυοφόρησαν 12 γυναίκες από την ομάδα χωρίς μετεγχειρητική Χ/Θ, και 20 γυναίκες από την ομάδα με Χ/Θ. Συνολικά υπήρξαν 55 κυήσεις, εκ των οποίων 40 με ζώντα νεογνά, 6 ΤΟΡ και 9 αποβολές. Διαμαρτίες από τη διάπλαση παρουσιάστηκαν σε 1/14 νεογνά στην ομάδα χωρίς μετεγχειρητική Χ/Θ και σε 3/41 νεογνά στην ομάδα με μετεγχειρητική Χ/Θ ²².

Σε ότι αφορά στη διατήρηση της γονιμότητας μετά από βραχυθεραπεία, στη διεθνή βιβλιογραφία αναφέρεται μία σχετικά μεγάλη μελέτη με 37 ασθενείς²³. Στην ομάδα 1 αντιμετωπίστηκαν με βραχυθεραπεία 27 ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα κόλπου εκ διαυγών κυττάρων+/- τραχήλου, και στην ομάδα 2, 9 ασθενείς με γνήσιο δυσγερμίνωμα ωοθηκών και μία ασθενής με παραμητρικό σάρκωμα μαλακών μορίων. Στην ομάδα 1 παρατηρήθηκαν 4/27 κυήσεις (15%), και στην ομάδα 2,  8/10 κυήσεις (80%). Οι συγγραφείς συνιστούν πως η μετεμφύτευση των ωοθηκών σε γυναίκες που υποβάλλονται σε εξωτερική βραχυθεραπεία δεν είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της γονιμότητας.

Η επίδραση της χημειοθεραπείας στις γονάδες, αφορά στην ελάττωση του αριθμού των πρωτογενών ωοθυλακίων και στην πρόκληση ατρησίας των ωοθυλακίων και στη χαμηλή ποιότητα των ωαρίων μετά τη θεραπεία. Αποτέλεσμα αυτών είναι η εμφάνιση αμηνόρροιας σε νεαρές ηλικίες σε ποσοστό 21-71% και ανάλογα με το σχήμα της χημειοθεραπείας που εφαρμόστηκε, επειδή ο κίνδυνος βλάβης των γονάδων είναι ανάλογος με το σκεύασμα (αλκυλιωτικά φάρμακα έναντι 5-FU, Methotrexate, Doxorubicin, Etoposide). Πρέπει να σημειωθεί πως ο κίνδυνος βλάβης των γονάδων αυξάνεται ανάλογα με την ηλικία της γυναίκας και ανάλογα με τη συνολική δόση του χορηγηθέντος σκευάσματος. Πάντως δεν έχει παρατηρηθεί αυξημένη συχνότητα συγγενών ανωμαλιών σε μετέπειτα κυήσεις.

Τέλος, σε περίπτωση επιθυμίας διατήρησης της γονιμότητας, μπορούν να εφαρμοστούν μέθοδοι προστασίας και διατήρησης της ωοθηκικής λειτουργίας. Οι μέθοδοι αυτές είναι η φαρμακολογική προστασία από τα χημειοθεραπευτικά σκευάσματα ή την ακτινοθεραπεία (αντισυλληπτικά από του στόματος, GnRH-ανάλογα, αναστολείς απόπτωσης), η χειρουργική μετάθεση των ωοθηκών πριν την Α/Θ, η κρυοσυντήρηση ωαρίων και εμβρύων, καθώς και η κρυοσυντήρηση και μεταμόσχευση ωοθηκικού ιστού (ορθοτοπική/ετεροτοπική, αυτομεταμόσχευση, ξενομεταμόσχευση), αν και μέχρι στιγμής δεν έχει αναφερθεί κύηση με τη μέθοδο αυτήν.

Βιβλιογραφία

1. Mc Hale MT et al. Fertility sparing treatment for in situ and early invasive adenocarcinoma of the cervix. Obstet Gynecol 2001; 98(5): 726-31
2. Shin CH et al. Conservative management of adenocarcinoma in situ of the cervix. Gynecol Oncol 2000; 79(1): 6-10
3. Schorge JO et al. Prospective management of stage IA(1) cervical adenocarcinoma by conization alone to preserve fertility: a preliminary report. Gynecol Oncol 2000; 78 (2): 217-20
4. Turlington Wt et al. Impact of the loop electrosurgical excision procedure on future fertility. J Reprod Med 1996; 41(11): 815-8
5. Cruickshank ME et al. Fertility and pregnancy outcome following large loop excision of the cervical transformation zone. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102 (6): 467-70
6. Ferenczy A et al. The effect of cervical loop electrosurgical excision on subsequent pregnancy outcome: North American experience. Am J Obstet Gynecol 1995; 172 (4): 1246-50
7. Tan L et al. The outcome of pregnancy after large loop excision of the transformation zone of the cervix. J Obstet Gynaecol. 2004 Jan;24(1):25-7.
8. El-Bastawissi AY et al. Effect of cervical carcinoma in situ and its management on pregnancy outcome. Obstet Gynecol 1999; 93 (2): 207-12
9. Stehman FB et al. Innovations in the treatment of invasive cervical cancer.
   Cancer. 2003 Nov 1;98(9 Suppl):2052-63.
10. Koliopoulos et al. Conservative surgical methods for FIGO stage IA2 squamous cervical carcinoma and their role in preserving women's fertility. Gynecol Oncol 2004 May; 93(2):469-73
11. Andrade JM et al. Successful preservation of fertility subsequent to a complete pathologic response of a squamous cell carcinoma of the uterine cervix treated with primary systemic chemotherapy. Gynecol Oncol 2000; 77 (1): 213-5
12. Muroya T et al. Photodynamic therapy (PDT) for early cervical cancer Gan To Kagaku Ryoho 1996; 23 (1): 47-56
13. Baughan CA et al. Successful pregnancy following tailor-made intracavitary radiotherapy for microinvasive adenocarcinoma of the endocervix. Clin Oncol (R Coll Radiol). 1992 May;4(3):192-3.
14. Jobo T et al. Successful conservative treatment of endometrial carcinoma permitting subsequent pregnancy: report of two cases. Eur J Gynaecol Oncol 2000; 21 (2): 119-22
15. Goto et al. Survival rates of patients with choriocarcinoma treated with chemotherapy without hysterectomy: effects of anticancer agents on subsequent births.
    Gynecol Oncol. 2004 May;93(2):529-35.
16. Gotlieb WH et al. Borderline tumors of the ovary: fertility treatment, conservative management, and pregnancy outcome. Cancer 1998; 82(1): 141-6

1. Camatte S et al. Fertility results after conservative treatment of advanced stage serous borderline tumour of the ovary. Br J Obstet Gynaecol  2002; 109 (4): 376-80

1. Seracchioli R et al. Fertility and tumor recurrence rate after conservative laparoscopic management of young women with early-stage borderline ovarian tumors. Fertil Steril  2001; 76(5): 999-1004

1. Morice P et al. Clinical outcomes and fertility after conservative treatment of ovarian borderline tumors. Fertil Steril  2001; 75(1): 92-6

1. Gallot D et al. Successful transfer of frozen-thawed embryos obtained immediately before radical surgery for stage IIIa serous borderline ovarian tumour: case report. Hum Reprod  2000; 15(11): 2347-50

1. Perrin Lc et al. Fertility and ovarian function after conservative surgery for germ cell tumours of the ovary. Aust N Z J Obstet Gynaecol; 1999; 39(2): 243-5

1. Zanetta G et al. Survival and reproductive function after treatment of malignant germ cell ovarian tumors. J Clin Oncol; 2001; 19(4): 1015-20

1. Morice P et al. Fertility results after ovarian transposition for pelvic malignancies treated by external irradiation or brachytherapy. Hum Reprod; 1998; 13(3): 660-3