Άρθρα

Η καρκινωμάτωση του περιτοναίου από ενδοπεριτοναϊκούς συμπαγείς όγκους αποτελεί ένα από τα τελευταία «οχυρά» στην ογκολογία, και η διάγνωση αυτή συνοδεύεται από πολύ φτωχή πρόγνωση, με επιβίωση συχνά διάρκειας λίγων εβδομάδων ή μηνών. Η χειρουργική αφαίρεση της νόσου είναι δύσκολη, αν όχι αδύνατη, δεδομένου πως ακόμη και μετά από εκτεταμένες τεχνικές περιτοναιοεκτομής παραμένει άνω του 50% της συνολικής περιτοναϊκής επιφάνειας. Η χρήση της συστηματικής χημειοθεραπείας δεν αποδείχθηκε αποτελεσματική στην αντιμετώπιση της καρκινωμάτωσης του περιτοναίου επειδή τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα εμφανίζουν ελαττωμένη διεισδυτικότητα στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Κάποια συγκεντρωτικά ποσοστά απάντησης σε διάφορα χημειοθεραπευτικά σχήματα της νόσου με περιτοναϊκή διασπορά, είναι για τον ορθοκολικό καρκίνο 33%, για ενδοκοιλιακά σαρκώματα 34% και για το αδενοκαρκίνωμα του στομάχου 25%. Σε ότι αφορά στον προχωρημένο επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, η απάντηση στη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με συνδυασμούς Πλατίνης και ταξανών είναι υψηλή και κυμαίνεται μεταξύ 70% και 80%, αλλά η πλειονότητα των ασθενών θα υποτροπιάσει. Η αποτελεσματικότητα της συστηματικής χημειοθεραπείας με συνδυασμούς που περιέχουν Πλατίνη έχει σαφώς βελτιώσει την επιβίωση, η οποία όμως εξακολουθεί να παραμένει χαμηλή (24 μήνες συνολική επιβίωση για συνδυασμό Cisplatin - Cyclophosphamid και 37 μήνες για συνδυασμό Cisplatin - Paclitaxel).

Mελέτες φάσης Ι έδειξαν την ασφάλεια και το φαρμακοκινητικό πλεονέκτημα της ενδοπεριτοναϊκής χορήγησης αρκετών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων της Σισπλατίνης (10 φορές υψηλότερη συγκέντρωση ενδοπεριτοναϊκά από ότι στη συστηματική χορήγηση) και της Πακλιταξέλης (1000 φορές υψηλότερη). Μη τυχαιοποιημένες μελέτες αντιμετώπισης δεύτερης γραμμής, κατάδειξαν τη δυνατότητα μακροχρόνιας επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο ωοθηκών. Το ίδιο πλεονέκτημα όμως, σημειώθηκε και σε καλά σχεδιασμένες τυχαιοποιημένες μελέτες στα πλαίσια της πρώτης αντιμετώπισης της νόσου μετά από επιτυχή, άριστη κυτταρομείωση. Απουσιάζουν όμως οι τυχαιοποιημένες μελέτες οι οποίες συγκρίνουν αυτή τη μέθοδο προσέγγισης με τη συστηματική χημειοθεραπεία.

Σε πολύ πρόσφατο άρθρο δημοσιευμένο στο Surgical Oncology Clinics of North America, αναφέρεται χαρακτηριστικά πως η χορήγηση χημειοθεραπευτικών φαρμάκων απευθείας στην περιτοναϊκή κοιλότητα κατά τη μετεγχειρητική περίοδο μετά από τεχνικές κυτταρομείωσης που οδηγούν σε ελάχιστο υπολειπόμενο νεοπλασματικό φορτίο, μεγιστοποιούν την κυτταροτοξικότητα, την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των φαρμάκων αυτών. Υπογραμμίζεται επίσης πως η αντιμετώπιση υπό συνθήκες υπερθερμίας μπορεί να προσφέρει επιπλέον οφέλη.

Η μέγιστη κυτταρομείωση αποτελεί έναν από τους πλέον σημαντικούς ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες για την επιβίωση. Σε πρόσφατη εργασία αναγνωρίστηκαν τέσσερις παράγοντες που συσχετίζονται θετικά με μεγαλύτερη επιβίωση: η ιστολογική μορφή του μη αδενοκαρκινωματώδους όγκου, η σκωληκοειδής απόφυση ως πρωτοπαθής εστία, η απουσία ηπατικών παρεγχυματικών μεταστατικών εστιών και η πλήρης κυτταρομείωση (R0/R1 εκτομή).

Μέχρι σήμερα οι δημοσιευμένες εργασίες που αφορούν σε κλινικά αποτελέσματα στην αντιμετώπιση προχωρημένου καρκίνου ωοθηκών ή των υποτροπών με χρήση διεγχειρητικής ΣΕΥΕΧ είναι ελάχιστες. Πολύ πρόσφατα δημοσιεύθηκε ανασκοπικό άρθρο στο οποίο συζητείται ο προβληματισμός της αντιμετώπισης του παράγοντα της περιτοναϊκής νόσου στον καρκίνο των ωοθηκών. Για την αντιμετώπιση της παραμονής μεγάλου υπολειπόμενου νεοπλασματικού φορτίου στην περιτοναϊκή κοιλότητα, προτείνονται σε πρώτη φάση δύο στρατηγικές: Η εφαρμογή υπερ-ριζικών χειρουργικών μεθόδων όπως η περιτοναιοεκτομή και η χρήση προεγχειρητικής (neoadjuvant) χημειοθεραπείας. Στα πλαίσια της θεραπευτικής προσέγγισης δεύτερης γραμμής προτείνεται ο συνδυασμός δευτερογενούς κυτταρομείωσης και ενδοπεριτοναϊκής υπερθερμικής έκπλυσης για τις ασθενείς με υποτροπή καρκίνου των ωοθηκών. Αναφέρεται δε ως ένδειξη είτε η μακροσκοπική παραμονή νόσου μετά την πρώτη επέμβαση είτε υποτροπή μέσα σε διάστημα έξι μηνών μετά τη συμπλήρωση της συστηματικής χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής. Από την αντιμετώπιση 19 ασθενών με πρώιμη υποτροπή ή παραμονή περιτοναϊκής καρκινωμάτωσης (ως επί των πλείστων ωοθηκικής αιτιολογίας), με ΣΕΥΕΧ και χρήση Docetaxel, η συνολική ετήσια και 3/ετής επιβίωση ήταν 79% και 63% αντίστοιχα, ενώ ο ασκίτης εξαφανίστηκε μετεγχειρητικά σε όλες τις ασθενείς. Από την ίδια ομάδα παρουσιάστηκε επίσης πρόσφατα και η πολύ καλή φαρμακοκινητική συμπεριφορά της Docetaxel κατά την υπερθερμική ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση, γεγονός που δημιουργεί νέες προοπτικές και δυνατότητες αντιμετώπισης ακόμη και ανθεκτικής στη Σισπλατίνη νόσου.

Τα στοιχεία αυτά τεκμηριώνονται και από τη δική μας εμπειρία (Α’ Χειρουργικό-Ογκολογικό Τμήμα ΘΕΑΓΕΝΕΙΟΥ ΑΝΘ). Οι 20 ασθενείς με ενδοπεριτοναϊκή υποτροπή επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών που αντιμετωπίστηκαν με συνδυασμό δευτερογενούς (secondary) κυτταρομείωσης και ΣΕΥΕΧ, αποτελούν μια από τις μεγαλύτερες ομάδες ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με τη μέθοδο αυτή, διεθνώς. Η διάμεση επιβίωση για τις ασθενείς με υπολειπόμενη νόσο μικρότερη από 1,5 εκατοστά ήταν 29 μήνες, με τέσσερις ασθενείς εν ζωή, 110,109, 51 και 37 μήνες αντίστοιχα, μετά την εφαρμογή της ΣΕΥΕΧ. Η διάμεση επιβίωση για την υποομάδα των ασθενών χωρίς προεγχειρητική ύπαρξη κλινικού ασκίτη ήταν 44 μήνες. Η νοσηρότητα ήταν μικρή. Στις 17 από τις 20 ασθενείς η μετεγχειρητική πορεία ήταν χωρίς επιπλοκές.

Ακόμη, τα αποτελέσματα από την αντιμετώπιση 27 ασθενών με προχωρημένο πρωτοπαθή επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, ήταν επίσης πολύ ενθαρρυντικά (αδημοσίευτα αποτελέσματα). Σύμφωνα με την πρόσφατη διεθνή βιβλιογραφία, η διάμεση επιβίωση (χωρίς τεχνικές ενδοπεριτοναϊκής χορήγησης φαρμάκων) για νόσο IIIΒ είναι 26,4 μήνες (5/ετής 25,5%) και για νόσο IIIC 20,7 μήνες (5/ετής 17,1%). Η διάμεση επιβίωση για 18 ασθενείς οι οποίες υποβλήθηκαν σε κυτταρομείωση με υπολειπόμενη νόσο μικρότερη από 1,5 εκατοστά ήταν 42,0 μήνες, ενώ πέντε ασθενείς (ποσοστό 18,5%) παραμένουν εν ζωή 90, 78, 75, 54 και 38 μήνες αντίστοιχα μετά την εφαρμογή της ΣΕΥΕΧ. Ο ασκίτης δεν αναπαράχθηκε μετεγχειρητικά, και το μέσο διάστημα ελεύθερο ασκίτη μετά την επέμβαση ήταν 22 μήνες. Και στην ομάδα αυτή των ασθενών η μέθοδος έγινε πολύ καλά ανεκτή, παρά το αυξημένο όριο της ηλικίας (μέσος όρος 66 έτη). Καμία επιπλοκή δεν παρουσιάστηκε κατά τη διάρκεια της επέμβασης και της ΣΕΥΕΧ, ενώ η μετεγχειρητική πορεία ήταν χωρίς επιπλοκές στις 26 από τις 27 ασθενείς.

Πρέπει να σημειωθεί πως από τη στατιστική ανάλυση προέκυψε πως ο μόνος ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης ήταν η υπολειπόμενη μάζα όγκου.

Καταλήγοντας, θα πρέπει να συνοψίσουμε πως τόσο τα πειραματικά και τα κλινικά αποτελέσματα της βιβλιογραφίας όσο και τα στοιχεία της επιβίωσης και η εξαφάνιση του νεοπλασματικού ασκίτη στις δικές μας ασθενείς, υποδηλώνουν πως η Συνεχής Ενδοπεριτοναϊκή Υπερθερμική Έκπλυση με Χημειοθεραπευτικά φάρμακα (ΣΕΥΕΧ) αποτελεί μια αποτελεσματική θεραπευτική προσέγγιση για νεοπλάσματα που παραμένουν περιορισμένα στην περιτοναϊκή κοιλότητα για μεγάλο χρονικό διάστημα. Στο πρόσφατο σημείωμα του εκδότη (editorial) που αναφέρθηκε παραπάνω, αναφέρεται χαρακτηριστικά πως η κυτταρομειωτική χειρουργική (cytoreductive surgery) και η ΣΕΥΕΧ αποτελούν σήμερα τον κανόνα στην αντιμετώπιση τέτοιων νεοπλασμάτων, μετατρέποντας μια θανάσιμη κατάσταση σε μια δυνητικά ιάσιμη νόσο. Σημειώνει δε, πως δυστυχώς πολλοί χειρουργοί και ογκολόγοι παραμένουν σκεπτικοί τόσο στην κυτταρομειωτική χειρουργική όσο και στη ΣΕΥΕΧ, αδυνατώντας να κατανοήσουν την αυξανόμενη διεθνή βιβλιογραφία που επιδεικνύει τα πλεονεκτήματα, αντιμετωπίζοντας ελλιπώς τους ασθενείς τους με καρκινωμάτωση περιτοναίου με παρηγορητικές μόνο θεραπείες.

Σημείωση: Η μέθοδος της ενδοπεριτοναϊκής υπερθερμικής έκπλυσης της περιτοναϊκής κοιλότητας εφαρμόζεται στην Ελλάδα στο Α’ Χειρουργικό-Ογκολογικό Τμήμα του ΘΕΑΓΕΝΕΙΟΥ Α.Ν.Θ., Θεσσαλονίκη και στη Χειρουργική Ογκολογική Μονάδα του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου Κρήτης. Σε λίγο καιρό θα δημοσιευθεί σε διεθνές ιατρικό περιοδικό η συνολική εμπειρία στην Ελλάδα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Chatzigeorgiou K, Economou S, Zafiriou G, Minopoulos G, Manolas K, Chatzigeorgiou N. Continuous intraoperative intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion (CIIPHCP) in the treatment of advanced stage and recurrent granulosa cell tumors. Report of two cases. Zentralbl Gynakol 2002; 124: 374-377

2. Chatzigeorgiou K, Economou S, Chrysafis G, Dimasis A, Zafiriou G, Setzis K, Lyratzopoulos N, Minopoulos G, Manolas K, Chatzigeorgiou N. Treatment of recurrent epithelial ovarian cancer with secondary cytoreduction and continuous intraoperative intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion (CIIPHCP). Zentralbl Gynakol 2003; 125: 424-429

3. Chatzigeorgiou K: Continuous intraoperative intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion (CIIPHCP) in the treatment of peritoneal carcinomatosis of ovarian origin. In: Progress in Ovarian Cancer Research. Nova Science Publishers, Inc. New York, USA (in press)

4. Χατζηγεωργίου Κ, Ανδρεάδης Χ, Ζαφειρίου Γ, Χατζηγεωργίου Ν. Μακρά επιβίωση ασθενούς με δυσγερμίνωμα σταδίου IIIC μετά από συνδυασμό κυτταρομειωτικής επέμβασης, ενδοπεριτοναϊκής υπερθερμικής έγχυσης σισπλατίνης και συστηματικής χημειοθεραπείας. Ελληνική Ιατρική 2001;67: 90-94

5. de Bree E, Romanos J, Michalakis J et al. Intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with docetaxel as second-line treatment for peritoneal carcinomatosis of gynaecological origin. Anticancer Res 2003; 23: 3019-3027

6. Sticca RP. Peritoneal carcinomatosis: A final frontier. Ann Surg Oncol 2003; 10: 484-485

7. Markman M. Intraperitoneal antineoplastic drug delivery: rationale and results. Lancet Oncol 2003; 4: 277-283

Όροι αναζήτησης: καρκινωμάτωση περιτοναίου, καρκίνος ωοθηκών, ενδοπεριτοναϊκή χημειοθεραπεία