Άρθρα

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η ορμονική αντισύλληψη (ΟΑ) με κυριότερο εκφραστή το αντισυλληπτικό δισκίο, αποτελεί την πλέον προσφιλή μέθοδο αντισύλληψης, τουλάχιστον στις χώρες τις Δύσης1. Στις Η.Π.Α. μία στις έξι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας - δηλαδή 10 εκατομμύρια γυναίκες – προτιμούν το «χάπι» ως μέθοδο αντισύλληψης2. Αυτή η μορφή ενός σκευάσματος για την από του στόματος χρήση πρωτοεμφανίστηκε το 1956 ως συνδυασμός ενός συνθετικού οιστρογόνου και ενός συνθετικού προγεσταγόνου (combined pill)3.

Η βασική δράση της ΟΑ έγκειται στην αναστολή της ωοθυλακιορρηξίας. Ο μηχανισμός επίτευξης της δράσης αυτής είναι η διαταραχή της έκκρισης της GnRH στον υποθάλαμο, η καταστολή έκκρισης των FSH και LH και κατά συνέπεια η αναστολή της ωρίμανσης των ωοθυλακίων αλλά και η αναχαίτιση της στεροειδογένεσης (οιστραδιόλη, τεστοστερόνη και προγεστερόνη). Στην αντισυλληπτική προστασία όμως υπεισέρχονται και δράσεις σε άλλα όργανα, δράσεις που οφείλονται κατά κύριο λόγο στο προγεσταγόνο: διαταραχή της λειτουργικότητας των σαλπίγγων (κινητικότητα, σύνθεση της σαλπιγγικής βλέννης), καταστολή της παραγωγικής φάσης του ενδομητρίου με πρώιμη εκκριτική μετατροπή, αύξηση του ιξώδους της τραχηλικής βλέννας και δημιουργία «ωχρινικού περιβάλλοντος» στα ωοθυλάκια4.

Αν και η αντισυλληπτική προστασία που προσφέρει το «χάπι» αποτελεί την κύρια ένδειξη χορήγησής του συνδυάζοντας ασφάλεια, υψηλή αποτελεσματικότητα και αναστρέψιμη δράση, στη διεθνή βιβλιογραφία εμφανίζονται όλο και συχνότερα στοιχεία που αποδεικνύουν πληθώρα άλλων πλεονεκτημάτων από τη χρήση της ΟΑ. Παράλληλα, εξακολουθούν να συλλέγονται στοιχεία για τις επιπλοκές που εμφανίζονται από τη χρήση της. Στη συνέχεια θα παρουσιαστούν τα μη αντισυλληπτικά πλεονεκτήματα και οι επιπλοκές -κυρίως- των αντισυλληπτικών δισκίων με συνδυασμό οιστρογόνου και προγεσταγόνου.

ΟΦΕΛΗ ΤΗΣ ΟΡΜΟΝΙΚΗΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΨΗΣ

Ρύθμιση καταμήνιου κύκλου

Οι περισσότερες γυναίκες που λαμβάνουν ΟΑ παρουσιάζουν πιο σύντομες, πιο ελαφρές και σε τακτικά χρονικά διαστήματα εμμηνορρυσίες5. ¶μεση συνέπεια αυτού και όφελος παρατηρείται στα χαμηλότερα ποσοστά σιδηροπενικής αναιμίας, λόγω μικρότερης απώλειας αίματος που παρουσιάζουν οι γυναίκες αυτές6. Επιπλέον για γυναίκες οι οποίες επιθυμούν να έχουν εμμηνορρυσία σε αραιότερα χρονικά διαστήματα, υπάρχει η δυνατότητα λήψης τριών συνεχόμενων συσκευασιών 21 αντισυλληπτικών δισκίων με δραστική ουσία (tricycling-τρεις κύκλοι), και εν συνεχεία παύση επτά ημερών ώστε να εμφανιστεί η αιμόρροια εξ αποσύρσεως. Με τη μέθοδο αυτή, ορισμένες γυναίκες εμφανίζουν σε μικρότερο ποσοστό συμπτώματα όπως κατάθλιψη ή κεφαλαλγίες. Αυτός ο τρόπος χορήγησης απαιτεί σε κάθε περίπτωση τη χρήση μονοφασικών αντισυλληπτικών δισκίων προκειμένου να διασφαλιστεί ένα σταθερό επίπεδο ορμονών κατά τη διάρκεια του κύκλου7.

Ακόμη, έχει αποδειχθεί πως οι γυναίκες που λαμβάνουν αντισυλληπτικά δισκία παρουσιάζουν σε πολύ μικρότερα ποσοστά συμπτώματα δυσμηνόρροιας, εξαιτίας της ελάττωσης των προσταγλανδινών8.

Μετά την αρχική επιλογή ενός αντισυλληπτικού δισκίου, εάν παρουσιαστεί αιμόρροια στα πρώτα δέκα δισκία της συσκευασίας ή δεν εμφανιστεί στη διάρκεια της εβδομάδας μη λήψης, η γυναίκα μπορεί να πάσχει από σχετική έλλειψη οιστρογόνων και σ’ αυτήν την περίπτωση θα πρέπει να αυξηθεί η δόση του οιστρογόνου. Αντίθετα, εάν η αιμόρροια εμφανιστεί μετά το δέκατο δισκίο, είναι πιθανή μια σχετική έλλειψη προγεστερόνης, και συνεπώς θα πρέπει να αυξηθεί η δόση του προγεσταγόνου2.

Ελάττωση συχνότητας καρκίνων ωοθηκών και ενδομητρίου

Από μεγάλο αριθμό μελετών έχει αποδειχθεί η αρνητική συσχέτιση μεταξύ χρήσης «χαπιού» με συνδυασμό οιστρογόνου-προγεστερόνης και εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών. Σε μια μεγάλη ανασκοπική μελέτη που περιελάμβανε 2197 γυναίκες ασθενείς και 8893 γυναίκες στην ομάδα ελέγχου, φάνηκε ένας σχετικός κίνδυνος της τάξης του 0,7 (όριο εμπιστοσύνης-CI 0,5-0,9) για πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου ωοθηκών μεταξύ γυναικών που λάμβαναν ΟΑ και γυναικών που δεν έλαβαν ποτέ ΟΑ9. Σε μια πρόσφατη εργασία αναφέρεται πως γυναίκες που έλαβαν ΟΑ για διάστημα μικρότερο των τεσσάρων ετών παρουσίασαν ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου ωοθηκών κατά 30%, για χρήση μεταξύ πέντε και έντεκα ετών ελάττωση κατά 60%, ενώ για χρήση άνω των 12 ετών η ελάττωση ήταν 80%10. Η πιθανή εξήγηση της προστατευτικής αυτής δράσης βρίσκεται πιθανώς στην αναστολή της ωοθυλακιορρηξίας και βασίζεται στη θεωρία της «ακατάπαυστης» ωοθυλακιορρηξίας (incessant ovulation)11. Σύμφωνα με αυτή, οι συνεχείς ρήξεις και τραυματισμοί της επιφάνειας των ωοθηκών ακολουθούνται από τη διαρκή αναγέννηση των επιθηλιακών κυττάρων, τα οποία κατά τη διεργασία αυτή υφίστανται σε κάποια στιγμή κακοήθη εξαλλαγή. Είναι γνωστό πως κύτταρα σε φάση διαίρεσης είναι πιο ευάλωτα σε μεταλλαξιογόνους παράγοντες από κύτταρα που βρίσκονται σε φάση ηρεμίας. Η παρατήρηση πως στις κότες, η συχνότητα καρκίνου ωοθηκών στα ενήλικα πτηνά πλησιάζει το 100% είναι εντυπωσιακή. Οι κότες εμφανίζουν ωορρηξία περίπου στις 10 από τις 12 ημέρες12!

Σε ότι αφορά στον καρκίνο του ενδομητρίου, διάφορες εργασίες έχουν δείξει πως η πιθανότητα εμφάνισης αυτού του νεοπλάσματος ελαττώνεται κατά 50-60%2,8. Φαίνεται πως η προστατευτική αυτή δράση οφείλεται κατά κύριο λόγο στο προγεσταγόνο παρά στο οιστρογόνο, ως αντιρρόπηση στον οιστρογονικό ερεθισμό του ενδομητρίου13.

Προστασία έναντι της πυελικής φλεγμονώδους νόσου

Οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ΟΑ παρουσιάζουν 10-70% μικρότερη πιθανότητα να εμφανίσουν πυελική φλεγμονώδη νόσο, αλλά ελαττώνουν και τη σοβαρότητά της εάν τελικά προσβληθούν2,13. Υπάρχουν βασικά δύο μηχανισμοί που εμπλέκονται πιθανώς σ’ αυτό. Ένας είναι ότι η παχύρρευστη τραχηλική βλέννη (που οφείλεται όπως ανεφέρθη παραπάνω στο προγεσταγόνο) σε συνδυασμό με τα λευκοκύτταρα που περιέχει καθίσταται αδιαπέραστη για τα βακτηρίδια, με τον ίδιο τρόπο με τον οποίο είναι αδιαπέραστη και για τα σπερματοζωάρια13. Ο δεύτερος είναι πως η παρατεταμένη τραχηλική εκτοπία λόγω της ΟΑ, μαζί με την ελαττωμένη ροή αίματος κατά την εμμηνορρυσία, αποτελούν έναν επιπλέον φραγμό2.

Ελάττωση της συχνότητας καλοήθων παθήσεων του μαστού

Σε στατιστικές αναλύσεις έχει φανεί πως η χρήση ΟΑ προστατεύει σε κάποιο βαθμό από την ανάπτυξη καλοήθων παθήσεων του μαστού, ιδιαίτερα της ινοκυστικής νόσου και του ιναδενώματος, μέχρι και κατά 50%. Και αυτή η προστατευτική δράση φαίνεται να οφείλεται στο προγεσταγόνο, και κατά συνέπεια δεν είναι τόσο υψηλή στα σύγχρονα σκευάσματα χαμηλής δοσολογίας13,14.

Ακμή - Υπερτρίχωση

Εξαιτίας της διπλής δράσης των συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών να αυξάνουν την SHBG (sex hormone-binding globulin) και να καταστέλλουν την παραγωγή ανδρογόνων από τις ωοθήκες, παρατηρείται ελάττωση της ακμής και της υπερτρίχωσης, συνήθως μετά από χρήση τριών έως έξι μηνών13.

Ορθοκολικός καρκίνος

Στη μεγαλύτερη μελέτη που έχει δημοσιευθεί μέχρι σήμερα, η οποία συμπεριλάμβανε 1232 γυναίκες με ορθοκολικό καρκίνο, φάνηκε αρνητική συσχέτιση μεταξύ χρήσης ΟΑ και εμφάνισης ορθοκολικού καρκίνου. Η αρνητική συσχέτιση ήταν εντονότερη με την πρόσφατη χρήση και το μεγαλύτερο διάστημα συνολικής χρήσης ΟΑ15. Η παρατήρηση όμως αυτή δεν έχει επιβεβαιωθεί από προοπτικές μελέτες ούτε έχει ξεκαθαριστεί ο προστατευτικός μηχανισμός δράσης.

Οστική πυκνότητα - οστεοπόρωση

Γνωρίζουμε πως η σχετική ένδεια οιστρογόνων αποτελεί τον πλέον σημαντικό παράγοντα που οδηγεί σε απώλεια οστικής μάζας στη μετεμμηνοπαυσιακή ηλικία2. Επειδή τα συνδυασμένα αντισυλληπτικά δισκία παρέχουν μια σταθερή ποσότητα οιστρογόνων, τα φάρμακα αυτά φαίνεται να ασκούν μια προστατευτική δράση. Σε μια πολύ σημαντική εργασία που δημοσιεύθηκε σχετικά πρόσφατα, φάνηκε πως η χρήση ΟΑ οδηγεί σε ελάττωση των καταγμάτων στο ισχίο κατά 25% στη μετεμμηνοπαυσιακή ηλικία, ενώ γυναίκες οι οποίες λάμβαναν 50 mcg αιθυνυλοιστραδιόλης παρουσίαζαν ελάττωση της τάξης του 44%. Από την ίδια εργασία φάνηκε πως η προστατευτική δράση εμφανίζεται κυρίως στις γυναίκες που χρησιμοποίησαν συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά μετά την ηλικία των 40 ετών (ελάττωση κατά 33% του κινδύνου κατάγματος)16.

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΗΣ ΟΡΜΟΝΙΚΗΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΨΗΣ

Φλεβική θρομβοεμβολική νόσος

Η αιθυνυλοιστραδιόλη προάγει την πήξη του αίματος εξαιτίας της αλλοίωσης των επιπέδων των παραγόντων πήξης του αίματος αλλά και επειδή αλλοιώνεται η λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων. Η αποκατάσταση των παραγόντων πήξης επισυμβαίνει μέσα σε 4 εβδομάδες από τη διακοπή της ΟΑ13. Παράγοντες κινδύνου για θρόμβωση των εν τω βάθει φλεβών αποτελούν η μεγαλύτερη ηλικία, η παχυσαρκία, το οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης, μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις και η μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden. Ασθενείς με μετάλλαξη του παράγοντα αυτού εμφανίζουν μέχρι και επτά φορές υψηλότερη πιθανότητα εμφάνισης θρόμβωσης, πιθανότητα που αυξάνεται κατά 35 φορές με ταυτόχρονη χρήση αντισυλληπτικών. Συνεπώς, συστήνεται σε γυναίκες που έχουν τεκμηριωμένο ιστορικό εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης χωρίς συγκεκριμένη αιτία ή σε συνδυασμό με κύηση, να αποφεύγουν τη χρήση από του στόματος αντισυλληπτικών17.

Στεφανιαία νόσος

Η παρατήρηση πως η χρήση των αντισυλληπτικών συνοδευόταν με αυξημένο ποσοστό εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων οδήγησε στην ελάττωση της ποσότητας οιστρογόνου που περιέχουν. Η αύξηση της πιθανότητας εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου ουσιαστικά αποδίδεται στο συνδυασμό χρήσης ΟΑ με άλλους επιβαρυντικούς παράγοντες. Η πιθανότητα εμφάνισης εμφράγματος μυοκαρδίου είναι τρεις φορές υψηλότερη στις γυναίκες που χρησιμοποιούν ΟΑ απ’ ότι σε εκείνες που δε χρησιμοποιούν, ενώ είναι δέκα φορές υψηλότερη στις μανιώδεις καπνίστριες απ’ ότι στις γυναίκες που δεν κάπνισαν ποτέ17,18. Όπως είναι αναμενόμενο, τον υψηλότερο κίνδυνο διατρέχουν καπνίστριες με υπέρταση που χρησιμοποιούν ΟΑ, και ειδικότερα εκείνες με ηλικία μεγαλύτερη των 35 ετών. Αξίζει όμως να σημειωθεί πως ο κίνδυνος ελαττώνεται όσο ελαττώνεται η περιεκτικότητα αιθυνυλοιστραδιόλης8.

Εγκεφαλικό επεισόδιο (ισχαιμικό-αιμορραγικό)

Εξαιτίας της σπανιότητας του εγκεφαλικού επεισοδίου στις γυναίκες (περίπου 5/100.000), είναι δύσκολο να εκτιμηθεί ο βαθμός στον οποίο η ΟΑ επηρεάζει την εμφάνισή του. Οι περισσότερες μελέτες περιλαμβάνουν μικρό αριθμό ασθενών και δε λαμβάνουν υπόψη όλους τους πιθανούς επιβαρυντικούς παράγοντες. Φαίνεται όμως, πως η πιθανότητα προσβολής αυξάνεται τόσο σε καπνίστριες όσο και σε γυναίκες με υπέρταση13. Ιδιαίτερα για τις γυναίκες που εμφανίζουν ημικρανίες, συστήνεται πως γυναίκες με εστιακά νευρολογικά συμπτώματα, μη εντοπισμένη ημικρανία ή ηλικία άνω των 35 ετών καλό θα ήταν να αποφεύγουν τη χρήση συνδυασμένης από του στόματος αντισύλληψης19.

Καρκίνος μαστού

Η συσχέτιση χρήσης ΟΑ και συχνότητας εμφάνισης καρκίνου μαστού αποτελεί ένα ακόμη πεδίο αντικρουόμενων απόψεων4. Από τη μία πλευρά έχουμε την κλασική πλέον μετα-ανάλυση της Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, στην οποία αναλύθηκαν 54 μελέτες από 25 χώρες που περιλάμβαναν συνολικά 53.297 γυναίκες20. Στην εν λόγω μελέτη φάνηκε πως κατά τη χρήση ΟΑ η σχετική πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι 1,24 και μετά τη διακοπή του «χαπιού» η πιθανότητα ελαττώνεται ενώ εξαφανίζεται μετά από 10 έτη. Παράλληλα όμως φάνηκε πως οι καρκίνοι που εμφανίζονται κατά τη χρήση ΟΑ είναι μικρότερου σταδίου. Το γεγονός αποδόθηκε είτε στο ότι η ΟΑ προάγει την ανάπτυξη προϋπαρχόντων μικροσκοπικών νεοπλασμάτων στο μαστό, είτε στην πρώιμη ανακάλυψη εξαιτίας στενότερης παρακολούθησης.

Από την άλλη πλευρά, πολύ πρόσφατα δημοσιεύθηκε στο New England Journal of Medicine μια καλά σχεδιασμένη μελέτη, στην οποία φάνηκε πως σε γυναίκες ηλικίας μεταξύ 35 και 64 ετών η χρήση ΟΑ είτε τώρα είτε στο παρελθόν δεν παρουσιάζει στατιστικώς σημαντική συσχέτιση με την εμφάνιση καρκίνου του μαστού21.

Σε ότι αφορά σε γυναίκες με μετάλλαξη BRCA 1 ή BRCA 2, η χρήση ΟΑ θα πρέπει να σταθμίσει τον (σαφώς) ελαττωμένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου ωοθηκών και τον (πιθανό) αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού17.

Καρκίνος τραχήλου μήτρας

Και στον καρκίνο του τραχήλου, η (μη) συσχέτιση με τη χρήση ΟΑ δεν έχει αποσαφηνιστεί. Ίσως να υπάρχει θετική συσχέτιση όταν συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες όπως κάπνισμα, σεξουαλική συμπεριφορά ή προσβολή από τον ιό HPV. Πάντως προς το παρόν δε συστήνεται αύξηση του αριθμού των λήψεων επιχρισμάτων Παπανικολάου στις γυναίκες που χρησιμοποιούν ΟΑ13. Ξανά όμως θα πρέπει να υπενθυμιστεί σε αντιδιαστολή, η σαφής ελάττωση της συχνότητας εμφάνισης άλλων καρκίνων, όπως ωοθηκών και ενδομητρίου κατά τη χρήση ΟΑ17.

Ηπατοκυτταρικό αδένωμα – Ηπατοκυτταρικός καρκίνος

Η χρήση ΟΑ αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης (καλοήθους) ηπατοκυτταρικού αδενώματος σε 3 νέες περιπτώσεις ανά 100.000 χρήστριες ΟΑ κατ’ έτος, επειδή η νόσος είναι ούτως ή άλλως σπάνια22. Η συσχέτιση με την εμφάνιση πρωτοπαθούς καρκίνου του ήπατος δεν είναι αποσαφηνισμένη13.

Υπέρταση

Η χρήση ΟΑ μπορεί να αυξήσει τόσο τη συστολική όσο και τη διαστολική αρτηριακή πίεση έως και 2 mmHg, αλλά η αύξηση αυτή συνήθως παραμένει εντός των φυσιολογικών ορίων. Παρατηρείται υποχώρηση με τη διακοπή του φαρμάκου, ενώ επιβαρυντικοί παράγοντες είναι η παχυσαρκία και το επιβαρημένο οικογενειακό ιστορικό13.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Συνοψίζοντας, θα πρέπει να διαπιστώσουμε πως τα οφέλη της ορμονικής αντισύλληψης – πέρα από το μείζον πλεονέκτημα της αντισύλληψης καθ’ αυτής – υπερτερούν κατά πολύ των προβλημάτων που δημιουργούνται από τη χρήση τους. Δυστυχώς, και ιδιαίτερα στον ελληνικό χώρο, υπερθεματίζονται από τα Μέσα Μαζικής Ενημέρωσης οι (πιθανές) επιπλοκές, με αποτέλεσμα οι γυναίκες να έχουν μια ελλιπή εικόνα για την ορμονική αντισύλληψη. Στις περιπτώσεις που δεν μπορεί να συστηθεί ορμονική αντισύλληψη, υπάρχει ικανός αριθμός άλλων αξιόπιστων αντισυλληπτικών μεθόδων. Είναι καθήκον των ιατρών να αντιστρέψουν την εικόνα αυτή, καταρρίπτοντας τους μύθους που έχουν δημιουργηθεί, έτσι ώστε να μπορέσουμε να πλησιάσουμε τα επίπεδα των ευρωπαίων εταίρων μας. Χαρακτηριστικά αναφέρεται πως σε σχετικά πρόσφατη ανακοίνωση του Γερμανικού Ιδρύματος Παγκόσμιου πληθυσμού (Deutsche Stiftung Weltbevölkerung), στις 31 Ιουλίου 2002, στο Ανόβερο, ποσοστό 59% των γυναικών με μόνιμη σχέση στη Γερμανία, χρησιμοποιεί το αντισυλληπτικό δισκίο! Ελπίζουμε πως το άρθρο αυτό θα βοηθήσει προς την κατεύθυνση αυτή.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Βαβίλης Δ. Αντισύλληψη. Στο: Βασικές γνώσεις Μαιευτικής και Γυναικολογίας (εκδ. Ι.Ν.Μπόντης). Θεσσαλονίκη, University Studio Press, 2002: 229-241

Borgelt-Hansen L. Oral contraceptives: an update on health benefits and risks. J Am Pharm Assoc 2001; 41(6): 875-886

Lewis TLT and Chamberlain GVP (eds). Contraception and Sterilization. In: Gynaecology by Ten Teachers, 15th edition. London, Melbourne, Auckland: Edward Arnold (a division of Hodder and Stoughton);1993: 232-243

Feige A, Rempen A, Würfel W, Caffier H, Jawny J (eds.). Kontrazeption. In: Frauenheilkunde. München, Wien, Baltimore: Urban und Schwarzenberg; 1997: 151-180

Brown S, Vessey M, Stratton I. The influence of method of contraception and cigarette smoking on menstrual patterns. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 1988; 95: 905-910

Larsson G, Milsom I, Lindstedt G, Rybo G. The influence of a low-dose combined oral contraceptive on menstrual blood loss and iron status. Contraception 1992; 46: 327-334

Schwartz JL, Creinin MD, Pymar HC. The trimonthly combination oral contraceptive regimen: is it cost effective? Contraception. 1999; 60:263-267

Sherif K. Benefits and risks of oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 343-348

Whittlemore AS, Harris R, Intyre J (Collab. Ovarian Cancer Group). Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 case-control studies. Am J Epidemiol 1992; 136: 1184-1203

Ness RB, Grisso JA, Klapper J, Schlesselman JJ, Silberzweig S, Vergona R et al. Risk of ovarian cancer in relation to estrogen and progestin dose and use characteristics of oral contraceptives. SHARE Study Group. Steroid Hormones and Reproductions. Am J Epidemiol 2000;152(3):233-241

Fathalla M. Incessant ovulation – A factor in ovarian neoplasia? Lancet 1971; 2: 163

Mutch DG and Williams S. Biology of epithelial ovarian cancer. Clin Obstet Gynecol 1994; 37: 406-422

D’Souza RE, Guillebaud J. Risks and benefits of oral contraceptive pills. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2002; 16(2): 133-154

Σέγκου ΧΓ, Μανιά ΝΘ. Ορμονική αντισύλληψη (Κεφ.XIII) . Στο: Γυναικολογική Ενδοκρινολογία. Αθήνα, Ιατρικές Εκδόσεις Λίτσας 1992: 435-468

Fernandez E, La Vecchia C, Franceschi S, Braga C, Talamini R, Negri E, Parazzini F. Oral contraceptive use and risk of colorectal cancer. Epidemiology 1998; 9(3): 295-300

Michaelsson K, Baron JA, Farahmand BY, Persson I, Ljunghall S. Oral-contraceptive use and risk of hip fracture: a case-control study. Lancet 1999; 353(9163):1481-1484

Batur P, Elder J, Mayer M. Update on contraception: Benefits and risks of the new formulations. Cleve Clin J Med 2003; 70 (8): 681-2, 685-6, 688-690

Schwingl PJ, Ory HW, Visness CM. Estimates of the risk of cardio-vascular death attributable to low-dose oral contraceptives in the United States. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 241-249

Becker WJ. Use of oral contraceptives in patients with migraine. Neurology 1999; 53 (Suppl): S19-S25

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53,297 women with breast cancer and 100,239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996; 347:1713–1727

Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG, Folger SG, Mandel MG, Daling JR et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002; 346(26):2025–2032

Rosenburg L. The risk of liver neoplasia in relation to combined oral contraceptive use. Contraception 1991; 43: 643-652