Quantcast
user_mobilelogo

Δρ Θεόδωρος Αγοραστός

Αναπληρωτής Καθηγητής Μαιευτικής και Γυναικολογίας στο Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης , Α' Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης. e-mail: [email protected]

O κ. Αγοραστός είναι άριστα ενημερωμένος σχετικά με τις νέες διαγνωστικές δυνατότητες σε δυσπλασίες του τραχήλου της μήτρας. Η αντιπαράθεση του σχετικά με τα περιθώριά τους και τον προβληματισμό της εφαρμογής τους στην καθημερινή πράξη σήμερα, είναι άκρως ενδιαφέρουσα και αποσαφηνίζει επιτυχώς τις ενδείξεις για τον μέσο γυναικολόγο. Θεωρήσαμε χρήσιμο ν΄ αναδημοσιέυσουμε το άρθρο από το τελευταίο τεύχος του ''Ελληνικού Περιοδικού Γυναικολογίας και Μαιευτικής''. (2002) . (Π. Ζησόπουλος)


Μια από τις πλέον ενδιαφέρουσες και καθοριστικές εξελίξεις, όσον αφορά στη δυνατότητα προώθησης των υπηρεσιών υγείας προς το γενικό πληθυσμό, ιδιαίτερα στον τομέα της πρόληψης και έγκαιρης διάγνωσης κακοήθων νόσων, ήταν η εισαγωγή προ 60 περίπου ετών της προληπτικής εξέτασης κυτταρολογικών επιχρισμάτων από τον κόλπο και τον τράχηλο της μήτρας (το γνωστό test Παπανικολάου - Pap-test) με στόχο την έγκαιρη ανίχνευση προκαρκινωματωδών και καρκινωματωδών αλλοιώσεων των κυττάρων του τραχηλικού επιθηλίου. Η ευρεία εφαρμογή της μεθόδου αυτής, κυρίως βέβαια σε προηγμένες χώρες του δυτικού κόσμου, είχε ως αποτέλεσμα τη θεαματική ελάττωση της θνησιμότητας των γυναικών από καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Οι εντυπωσιακές προοπτικές καταλυτικής επιτυχίας της μεθόδου άρχισαν να περιορίζονται με την πάροδο του χρόνου, όταν έγινε σαφές ότι για τη συντριπτική πλειονότητα του γυναικείου πληθυσμού ανά την υφήλιο η εφαρμογή της δεν αποτελούσε ρεαλιστική προοπτική, παράλληλα δε πιστοποιήθηκαν οι δυνατότητες και τα όριά της [ ευαισθησία (ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα), ειδικότητα (ψευδώς θετικά αποτελέσματα), θετική και αρνητική προγνωστική αξία], τα οποία απέχουν αρκετά από το να είναι αυτά που θεώρησαν ή ευχήθηκαν να είναι οι προηγούμενες γενιές. Έτσι, ήδη προς το τέλος της δεκαετίας του '80 η εμπειρία από την 40ετή περίπου εφαρμογή του Pap-test περιγράφηκε γλαφυρά από τα πλέον έμπειρα χείλη ως " θρίαμβος και τραγωδία ". (Koss, 1989).

Η διαπίστωση της κατάστασης αυτής συνέπεσε περίπου με τον χρόνο κατά τον οποίο μια εντυπωσιακή καινούργια γνώση ήλθε να αλλάξει το συνολικό τρόπο σκέψης, έρευνας και διαγνωστικής και θεραπευτικής προσέγγισης του τραχηλικού καρκίνου. Η γνώση αυτή αφορούσε, βάσει ορισμένων ενδείξεων, στην πιθανότητα η διαδικασία καρκινογένεσης στον τράχηλο της μήτρας να σχετίζεται με τη μόλυνση της περιοχής από ορισμένα στελέχη του ιού των ανθρωπίνων θηλωμάτων (zur Hausen, 1977). Μετά απο μια πλημμυρίδα μελετών, οι οποίες διήρκησαν περίπου μια 20ετία και επεκτάθηκαν από τη βασική έρευνα στη μοριακή και κλινική επιδημιολογία, τις πειραματικές μελέτες και την κλινική πράξη, έγινε τελικά πλήρως αποδεκτό ότι η προηγηθείσα μόλυνση του τραχηλικού επιθηλίου από τον ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV) είναι απαραίτητος αιτιολογικός παράγων για την ανάπτυξη μιας κακοήθους νεοπλασματικής αλλοίωσης στα κύτταρα του τραχηλικού επιθηλίου ( Walboomers et al., 1999; Bosch et al., 2002). Μετά από αυτό, ήταν επόμενο να γίνει προσπάθεια η καθοριστική αυτή γνώση να μετουσιωθεί και να ενσωματωθεί στο σύνολο των κλινικών εφαρμογών, οι οποίες είχαν και έχουν ως σταθερό στόχο την έγκαιρη διάγνωση αλλά κυρίως την πρόληψη του τραχηλικού καρκίνου. Έτσι, με τη βοήθεια της μοριακής τεχνολογίας έγινε κατά τα τελευταία χρόνια δυνατή η ανάλυση της πλήρους μικρομορφολογίας, του κύκλου ζωής των ιοσωματιδίων - τόσο του ανθρωπείου όσο και των άλλων θηλωματοϊών που προσβάλλουν διάφορα άλλα θηλαστικά - εκτός και εντός των εμβίων οργανισμών, ερευνήθηκε δε διεξοδικά η μοριακή διαδικασία πρόκλησης αλλοιώσεων στα κύτταρα του δέρματος και των βλεννογόνων, με χαρακτηριστικό παράδειγμα την πρόκληση κακοήθους εξαλλαγής στον τράχηλο της μήτρας.

Παράλληλα, η ίδια μοριακή τεχνολογία κατέστησε δυνατή και την ανίχνευση και πιστοποίηση της ύπαρξης, έκφρασης και δράσης των διαφόρων πρωτεϊνών, ογκογονιδίων και νουκλεοτιδίων του ιικού γονιδιώματος, σε συσχέτιση και συνδιασμό με τα αντίστοιχα στοιχεία από τη μελέτη των κυττάρων του οργανισμού-ξενιστού. Η ανεύρεση δε των γονιδιακών και πρωτεϊνικών παραγόντων, οι οποίοι είναι κύριοι υπεύθυνοι για τη διαδικασία καρκινογένεσης στον τράχηλο της μήτρας (η οποία είναι και αυτή που έχει τη μεγαλύτερη σπουδαιότητα για την πρόληψη υγείας του γυναικείου πληθυσμού, άρα αποτελεί και τον ουσιαστικό στόχο όλης αυτής της τεράστιας ερευνητικής προσπάθειας), οδήγησε στη δημιουργία προϋποθέσεων, οι οποίες, όπως όλα δείχνουν, θα καταστήσουν ρεαλιστική την προοπτική πρόληψης και αντιμετώπισης της νόσου μέσω εμβολιασμού, σε χρονικό διάστημα το οποίο δεν θα υπερβαίνει την επόμενη δεκαετία .
Μέχρις όμως να φθάσουμε στο επόμενο αυτό επιθυμητό στάδιο, η σημερινή πρακτική πρέπει να απαντήσει στα ερωτήματα, τα οποία αφορούν στην ύπαρξη ή μη ουσιαστικών ενδείξεων για την εφαρμογή των προτεινόμενων μεθόδων ανίχνευσης του ιικού γονιδιώματος, με στόχο πάντα την προώθηση των προσφερόμενων από την ιατρική κοινότητα υπηρεσιών προς το γυναικείο πληθυσμό, οι οποίες να έχουν ως αποτέλεσμα τη βελτίωση των μέχρι σήμερα υπαρχόντων αποτελεσμάτων των βασιζόμενων στις καθιερωμένες μεθόδους .
Η πρόληψη, η διάγνωση και η θεραπεία μιας νόσου είναι οι τρεις τομείς, στους οποίους μια νέα μέθοδος θα μπορούσε να δράσει, έτσι ώστε να βελτιώσει τα υπάρχοντα αποτελέσματα όσον αφορά στην επίπτωση της νόσου στις παραμέτρους υγείας του γενικού πληθυσμού.

Αναφορικά με τη θεραπεία του διηθητικού καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, η ανίχνευση του γονιδιώματος των ογκογόνων τύπων του HPV, μέθοδος γνωστή ως " HPV-test ", δεν φαίνεται ότι θα μπορούσε να τροποποιήσει τις μέχρι σήμερα γενικά αποδεκτές στρατηγικές τις εφαρμοζόμενες ανάλογα με το αντίστοιχο στάδιο της διηθητικής νόσου. Αντίθετα, στους τομείς της διάγνωσης αλλά κυρίως της ( δευτερογενούς ) πρόληψης, υπάρχει έντονη συζήτηση κατά τα τελευταία έτη κατά πόσον η εφαρμογή του HPV-test θα μπορούσε να προσφέρει βελτίωση των αντίστοιχων αποτελεσμάτων, τα οποία με τη σειρά τους θα οδηγούσαν στην πλέον πρόιμη και έγκαιρη αντιμετώπιση κυρίως προδιηθητικών αλλά και μόλις αρχόμενων διηθητικών μορφών της νόσου, με τελικό επίτευγμα τη μείωση επίπτωσης της διηθητικής νόσου και κατά συνέπεια την ουσιαστική βελτίωση της υγείας του θήλεος πληθυσμού.
Από πλευράς πρόληψης, η μεν πρωτογενής ( πριν την εκδήλωση της νόσου ) θα μπορούσε να επιτευχθεί όταν η γνώση σχετικά με την αιτιολογική συσχέτιση HPV και τραχηλικής νεοπλασίας γίνει κτήμα του γυναικείου αλλά και ανδρικού πληθυσμού, έτσι ώστε να προστατευθούν αυτοί, όσο είναι δυνατό, από την ιογενή προσβολή.

Η δευτερογενής πρόληψη, δηλ. Η ανίχνευση προκλινικών αλλοιώσεων του τραχηλικού επιθηλίου, επιχειρήθηκε κατά το δεύτερο ήμισυ του περασμένου αιώνα να διενεργηθεί με βάση το test Παπανικολάου και είχε τα αναφερθέντα αποτελέσματα. Την καθιερωμένη αυτή πρακτική έρχεται τώρα να αμφισβητήσει, ως προς τις παραμέτρους επιτυχίας του, το HPV-test. Έτσι, μετά τη γενική αποδοχή του αποδεδειγμένου γεγονότος ότι " δεν υπάρχει τραχηλικός καρκίνος χωρίς προηγούμενη HPV- μόλυνση ", προτείνεται το HPV-test ως ανιχνευτική μέθοδος πρώτης γραμμής, με σκοπό τον εντοπισμό από το σύνολο των γυναικών αυτών που εβρίσκονται σε κίνδυνο, λόγω του ότι έχουν ήδη προσβληθεί από τον ιό. Το Pap-test, η κολποσκόπηση και οι βιοψίες, αν χρειαστούν, θα ακολουθήσουν στις HPV-θετικές γυναίκες, ενώ οι HPV-αρνητικές γυναίκες δεν θα χρειασθούν περαιτέρω έλεγχο για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα από ό,τι μέχρι σήμερα . Όσο όμως είναι αποδεκτό ότι δεν υπάρχει HPV-αρνητικός καρκίνος, άλλο τόσο είναι αποδεκτό και το ότι " HPV-μόλυνση δεν συνεπάγεται αναγκαστικά και τραχηλικό καρκίνο " . Έτσι, το μεγαλύτερο ποσοστό των HPV-θετικών γυναικών, ιδιαίτερα στις νεαρές ηλικίες, δεν πρόκειται να νοσήσει από νεοπλασματική αλλοίωση του τραχήλου. Ως εκ τούτου, η υποβολή των γυναικών αυτών σε επιπλέον εξετάσεις, συνεχείς ελέγχους και σημαντική ψυχολογική επιβάρυνση ( η οποία μπορεί να φθάσει μέχρι και σε ένα είδους "στιγματισμού" ) δεν δικαιολογείται.
Όσον αφορά στη διάγνωση, το HPV-test προτείνεται ως διαφοροδιαγνωστική μέθοδος στις περιπτώσεις όπου το test Παπανικολάου δίνει άτυπα ή αμφίβολα αποτελέσματα, τα οποία δεν επιβεβαιώνουν αλλά και δεν αποκλείουν την ύπαρξη υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακής ή και ανερχόμενης διηθητικής αλλοίωσης του τραχήλου. Η επανάληψη του Pap-test σε 3-6 μήνες ή η κολποσκοπική εξέταση αποτελούν σήμερα, ανάλογα με την επικρατούσα σε κάθε χώρα παράδοση, την καθιερωμένη πρακτική.


Τέλος, προτείνεται κατά τα τελευταία έτη η εφαρμογή του HPV-test ως εναλλακτικής μεθόδου για την παρακολούθηση γυναικών μετά από συντηρητική ( καταστροφική ή αφαιρετική ) θεραπεία ενδοεπιθηλιακών ή αρχόμενων διηθητικών νεοπλασιών του τραχήλου, θεωρώντας, όπως δείχνουν οι πρώτες μελέτες, ότι η αξιοπιστία του για την ανίχνευση υπολειμματικής ή υποτροπιάζουσας νόσου είναι μεγαλύτερη από αυτή του Pap-test.
Όπως είναι σαφές, τα πεδία αντιπαραθέσεων είναι πολλά και η συζήτηση συχνά δεν περιορίζεται στα επιστημονικά μόνο κριτήρια, αλλά συμπεριλαμβάνει και οικονομικές, ψυχολογικές, κοινωνικές και πολιτικές ακόμη παραμέτρους. Δύο ερευνητές, γνωστοί στη διεθνή βιβλιογραφία και προερχόμενοι από διαφορετικές αφετηρίες και διαφορετικές σχολές και με μεγάλη αντίστοιχη εμπειρία, επιλέχθηκαν από εμάς για να υποστηρίξουν τα υπέρ και τα κατά των αντικρουόμενων απόψεων, σχετικά με την κλινική σημασία του HPV-test στην καθημερινή πράξη.


Η Silvia de Sanjose, επιδημιολόγος-ογκολόγος με θητεία στο International Agency for the Research of Cancer (IARC) της Lyon, και στο National Cancer Institute των Η.Π.Α., κύρια συνεργάτις του X.Bosch και της ομάδας του στη Βαρκελώνη, η οποία θεωρείται από τις πλέον αξιόλογες ερευνήτριες παγκοσμίως όσον αφορά στην επιδημιολογία του τραχηλικού καρκίνου, με εντυπωσιακή σειρά δημοσιευμένων μελετών καθοριστικής εμβέλειας όσον αφορά στη συσχέτιση του HPV με την καρκινογένεση στον τράχηλο της μήτρας, καταθέτει τις απόψεις της από τη θέση του επιδημιολόγου-ογκολόγου.
Σε αντιδιαστολή, ο Franco Girardi, κλινικός γυναικολόγος, νυν Διευθυντής της Μαιευτικής-Γυναικολογικής Κλινικής του Baden/Βιέννης, με μακροχρόνια θητεία στην κλινική και ιστοπαθολογική προσέγγιση του τραχηλικού καρκίνου, πρόεδρος της Αυστριακής Εταιρείας Κολποσκόπησης και Παθολογίας του Τραχήλου, κύριος συνεργάτης, κατά τη διάρκεια της πολυετούς θητείας του στο Graz, του καθηγητού E.Burghardt και τυπικός εκπρόσωπος της ονομαστής σχολής του, η οποία διατήρησε και διεύρυνε την κεντροευρωπαϊκή παράδοση της μέσα από κλινικό πρίσμα ενασχόλησης και εξαντλητικής διερεύνησης των διαδικασιών που οδηγούν στον τραχηλικό καρκίνο, εκφράζει τις δικές του απόψεις, οι οποίες απηχούν σίγουρα τη θέση του κλινικού γυναικολόγου-ογκολόγου.


Οι δύο θέσεις παρουσιάζουν πέρα από τις διαφορές τους, όπως είναι φυσικό, και αρκετές ταυτόσημες προτάσεις και αλληλοεπικαλύψεις. Αυτές οι προτάσεις είναι σίγουρα και οι πλέον αποδεκτές σήμερα από τη διεθνή κοινότητα . Η κατάσταση όμως γενικά είναι ιδιαίτερα ρευστή και είναι σίγουρο, κατά την άποψή μου, ότι σύντομα νέες προτάσεις και νέες πρακτικές πρόκειται να καταστήσουν το " πρωτοποριακό " HPV-test σχεδόν παρωχημένο. Η ταχύτητα με την οποία εξελίσσεται η έρευνα, ακολουθούμενη, εάν όχι προωθούμενη, από τη σύγχρονη μοριακή τεχνολογία, είναι καταπληκτική.

Ήδη φαίνεται να μην αρκεί η πιστοποίηση της ύπαρξης του ιικού γονιδιώματος για την αναγνώριση παραγόντων κινδύνου, τη στιγμή που είναι δυνατή η ανίχνευση των διαφόρων σταδίων των μοριακών διαδικασιών καρκινογένεσης ( έκφραση ιικών και κυτταρικών ογκοπρωτεϊνών και γονιδίων, αναστολή δράσης κινασών του καρκινικού κύκλου κ.λ.π. ) . Μάλιστα στο εμπόριο κυκλοφορούν ήδη μέσα ανίχνευσης αυτών των μοριακών παραμέτρων, με εντυπωσιακά απλή μεθοδολογία για την εφαρμογή τους στην καθημερινή κλινική πράξη. Στο τέλος, βέβαια, του δρόμου προβάλλει όλο και πιο καθαρά αναγνωρίσιμη η μορφή του θεραπευτικού αλλά κυρίως του προφυλακτικού εμβολίου κατά της HPV-λοίμωξης. Προς τούτο αξίζει κανείς να σημειώσει ότι στο τελευταίο διεθνές συνέδριο για τον HPV ( HPV 2002, Paris, Οκτώβριος 2002) σε ένα συνολικό αριθμό 580 ανακοινώσεων, το ποσοστό αυτών που αφορούσαν στη μοριακή και κλινική ανοσολογία, δηλ σχετιζόταν με την έρευνα και εφαρμογή των διαφόρων μορφών του HPV-εμβολίου, ανερχόταν περίπου στο 45%. Μένει λοιπόν να ελπίσουμε ότι η κοινή επιθυμία και προσδοκία ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας - και μακάρι και άλλες παθήσεις - να έχει την τύχη π.χ. της ευλογιάς, δηλ. ουσιαστικά να εξαλειφθεί ως νόσος σε σχετικά σύντομο χρονικό διάστημα, δεν αποτελεί ουτοπία αλλά καλά προγραμματισμένη και ρεαλιστική προοπτική.



ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
Bosch, F.X., Lorincz, A., Munoz, N. et al. (2002) The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J. Clin. Pathol. 55, 244 - 265.
Koss, L.G. (1989) The Papanicolaou test for cervical cancer detection, a triumph and a tragedy. JAMA, 261, 737 - 743.
Walboomers, J.M.M., Jacobs, M., Manos, M. et al. (1999) Human Papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J. Pathol. 189, 12 - 19.
Zur Hausen, H. (1977) Human Papillomavirus and their possible role in asquamous cell carcinomas. Curr. Top. Microbiol.Immunol. 78, 1 - 30.
Λέξεις κλειδιά: Παπανικολάου, Papanicolaou, Pap-test, HPV-test

Επικοινωνία με Θεόδωρο Αγοραστό: e-mail: [email protected]